Cereb Cortex | 李涛课题组报道了具备大脑皮质深度特征的皮质髓鞘共变网络在精神分裂症中的异常

---

撰文︱魏巍，李涛

责编︱王思珍

髓鞘（myelin sheath）是中枢神经系统中神经信号快速传导的结构基础，既往研究发现其在神经精神疾病（schizophrenia）中存在异常。但由于技术手段有限，相比拥有成熟研究手段（如弥散张量成像）的白质内髓鞘，目前对皮质内髓鞘的相关研究较少。尸脑研究已经表明髓鞘含量在不同深度的大脑皮质中存在差异，使得对于皮质内髓鞘的研究更加复杂化。近年来，随着磁共振技术的发展，多种成像方法（如T1w/T2w比值、磁化传递率等）可以用于皮质内髓鞘的研究；同时，主成分分析或非负矩阵分解等共变网络构建方法大大降低了分析的复杂程度，增加了结果的可解释性。这些技术及方法的进展使得研究者对皮质内髓鞘的深度特征研究成为可能。

2021年9月，在以“Structural Covariance of Depth-Dependent Intracortical Myelination in the Human Brain and Its Application to Drug-Naïve Schizophrenia: A T1w/T2w MRI Study”为题在线发表在Cerebral Cortex的最新论文中，四川大学华西医院心理卫生中心的魏巍（文章一作）与浙江大学医学院附属精神卫生中心的李涛（通讯作者）等人对大脑皮质髓鞘共变网络深度特征（depth-dependent structural covariance network，dSCN）进行了分析，并对相关网络在首发未用药的精神分裂症患者中的异常进行了研究。研究发现，dSCN在不同独立数据中有较好的可重复性，同一皮质脑区在不同深度下可能归属于不同网络，且精神分裂症患者在多个网络中出现髓鞘异常，为精神分裂症中大脑结构异常提供了新的见解。

在引入皮质深度特征的条件下对髓鞘共变网络进行研究，需要满足以下三个先决条件：1. 使用正确的成像方法对皮质内髓鞘进行表征；2. 基于深度对皮质进行划分；3. 通过降维构建可重复的共变网络。本研究所采用的数据处理与分析流程如下图1所示：

图1 大脑皮质分层、共变网络构建即统计分析流程

（图引自：Wei et al., Cerebral Cortex, 2021; 00: 1–12）

研究者采用T1w/T2w信号比值的方法对髓鞘含量进行表征。该方法由人类脑连接组计划（Human Connectome Project，HCP）的Glasser等人于2013年提出【1】，使用常见的T1w与T2w图像进行计算，拥有成熟的分析计算流程，近年来被广泛应用于髓鞘发育特征的研究、多模态大脑模板的构建与皮质微结构的研究当中。研究者前期已经使用这一方法发现了精神分裂症中皮质髓鞘异常具有深度特异性【2】。

在得到T1w/T2w信号比值图像后，研究者借助Freesurfer获得白质-皮质表面及皮质-软脑膜表面，使用Surface tools将两个表面间的空间分为等体积的14层【3】（注意：与基于细胞特征的皮质分层并不对应）；为降低脑脊液与白质信号的干扰只取用中间的11层，以此为基础构建每一层面的T1w/T2w信号比值图像，并使用一个保留DKT模板脑区边界的1011随机分区模板进行数据降维及提取矩阵，以便进行下一步分析。

研究者选择采用非负矩阵分解（non-negative matrix factorization，NMF）的方法进行dSCN构建，并使用来自HCP的100个无相关（unrelated）的数据集进行验证。NMF可以更好地识别大脑结构共变特征，避免主成分或独立成分分析中对载荷矩阵中负值解释地难题【4】。

结果显示，将1011脑区、11层皮质地髓鞘特征分解为18个网络时，可重复性与矩阵重建错误比例间平衡达到最优，且不同数据组合（即：只使用健康对照数据，或同时使用健康对照和精神分裂症患者数据）、不同模板选择（HCP多模态分割模板【5】）对网络分布影响较小。使用偏度（skewness）对髓鞘相关共变网络载荷（即网络水平上的髓鞘含量）在皮质深度上的分布进行可视化后，可观察到不同网络、不同脑区在皮质深度方向上分布的差异，如下图2：

图2 dSCNs的水平分布模式及由偏度体现的深度分布模式

（图引自：Wei et al., Cerebral Cortex, 2021; 00: 1–12）

在使用偏最小二乘相关（partial least squares correlation）进行分析后，研究者进一步发现，精神分裂症患者在前额叶、眶额叶即扣带网络存在皮质内髓鞘含量下降（图3），在外侧裂周区语言相关网络上存在皮质内髓鞘含量上升，且以上异常网络与精神分裂症临床症状表现均存在关联。

图3 精神分裂症患者在多个共变网络存在髓鞘异常

（图引自：Wei et al., Cerebral Cortex, 2021; 00: 1–12）

文章结论与讨论，启发与展望

本研究发展了结构共变网络方法，引入了皮质内髓鞘的深度相关特征，在构建可重复的dSCN基础上，探讨了精神分裂症皮质内髓鞘在网络水平上的异常，以及相关异常与疾病症状间的关联。

由于研究手段、分析复杂程度较高等限制，既往大量研究将一个脑区内不同深度的脑结构视为整体进行分析，但微观层面的研究已经证实同一脑区不同深度的神经细胞所接受神经信号的来源与发出神经信号的目标并不相同【6】，不同深度下神经细胞种类也存在差异【7】。因此，在髓鞘相关分析中引入皮质深度的信息有利于提升分析结果的敏感性与特异性。

本研究也存在一定缺陷，首先，由于目前磁共振成像技术的信噪比与分辨率有限，从常规影像数据上区分出解剖意义上的皮质层存在较大难度，故而本研究仅根据深度对皮质进行了等体积分层，各层面与解剖皮质层并不能一一对应。其次，使用T1w/T2w比值法对皮质内髓鞘进行表征的方法也存在一定争议，未来需要更多的头对头研究进行比较与验证。

总的来说，本研究提出在皮质内髓鞘的研究中引入深度信息，并使用结构共变的方法进行网络识别与分析，为精神分裂症大脑异常的影像学研究提供了新的视角。

原文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhab337 

魏巍（左），第一作者，四川大学华西医院心理卫生中心/精神医学研究室博士后；李涛（右），通讯作者，浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院）院长，浙江大学医学院和四川大学华西医院教授

（照片提供自：李涛实验室）

实验室介绍：李涛教授是浙江大学医学院附属精神卫生中心院长、浙江大学教授，国家杰出青年基金获得者、国务院政府特殊津贴获得者、教育部长江学者特聘教授，国家自然基金委重点项目等国家级和国际合作项目主持人主要开展常见精神疾病（精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症等）的临床研究和临床基础研究，从大脑结构、功能以及遗传、生化、代谢等多水平（层次）全面解析常见精神障碍的病因和发病机制，推动创新药物和临床新技术的研发及临床转化。。已取得了一系列研究成果，发表研究论文300多篇，研究论文主要发表在本领域的一流杂志上。我们诚挚邀请有志于精神疾病临床研究和基础研究的同学、博士后和研究人员加盟。联系方式：[e-mail]。

往期文章精选【1】Cell︱手牵手，共进退！小胶质细胞之间形成细胞连接网络携手降解病理性α-syn【2】脂质与阿尔兹海默症！中枢神经系统中成年后髓鞘的硫苷脂缺少可导致阿尔茨海默病样神经炎症和认知障碍

 优质科研培训课程推荐

参考文献（上下滑动查看）  

【1】 Glasser MF, Sotiropoulos SN, Wilson JA, Coalson TS, Fischl B, Andersson JL, Xu J, Jbabdi S, Webster M, Polimeni JR et al. . 2013. The minimal preprocessing pipelines for the Human Connectome Project. Neuroimage 80:105-24.

【2】 Wei W, Zhang Y, Li Y, Meng Y, Li M, Wang Q, Deng W, Ma X, Palaniyappan L, Zhang N et al. . 2020. Depth-dependent abnormal cortical myelination in first-episode treatment-naive schizophrenia. Hum Brain Mapp 41(10):2782-2793.

【3】 Waehnert MD, Dinse J, Weiss M, Streicher MN, Waehnert P, Geyer S, Turner R, Bazin PL. 2014. Anatomically motivated modeling of cortical laminae. Neuroimage 93 Pt 2:210-20.

【4】 Finding imaging patterns of structural covariance via Non-Negative Matrix Factorization. Neuroimage 108:1-16.

【5】 Glasser MF, Coalson TS, Robinson EC, Hacker CD, Harwell J, Yacoub E, Ugurbil K, Andersson J, Beckmann CF, Jenkinson M et al. . 2016. A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature 536(7615):171-8.

【6】 Haueis P. 2021. Multiscale modeling of cortical gradients: the roleof mesoscale circuits for linking macro- and microscale gradients of cortical organization and hierarchical information processing. Neuroimage. 232:117846.

【7】 Benamer N, Vidal M, Balia M, Angulo MC. 2020. Myelination of parvalbumin interneurons shapes the function of cortical sensory inhibitory circuits. Nat Commun 11(1):5151.

制版︱王思珍

本文完